Considerado por todo tipo de publicaciones y encuestas como uno de los hombres más atractivos de la pantalla, explotó su lado romántico en la comedia Un día inolvidable (1996), de Michael Hoffman, junto a Michelle Pfeiffer. Fue elegido para el papel de hombre murciélago en la taquillera Batman y Robin (1997), de Joel Schumacher, con lo que pasó a ser uno de los actores mejor pagados de Hollywood. Tras ser filmado en secreto y aparecer en el programa de televisión Entertainment Tonight sin su permiso, inició una larga batalla personal y legal contra la prensa sensacionalista.

En El pacificador (1997), de Mimi Leder, interpretó a un rebelde militar emparejado con Nicole Kidman, y en Un romance muy peligroso (1998), de Steven Soderbergh, compartió protagonismo con Jennifer López. En esta última Clooney dio vida a un atracador que tiene una extraña historia de amor con la agente federal que le persigue. Basada en una novela de Elmore Leonard, fue nominada al Oscar al mejor guión. En Tres reyes (1999), de David Russell, interpretó a un soldado norteamericano desplazado al desierto iraquí durante la guerra del Golfo.

Clooney consolidó su exitosa carrera con dos nuevas películas estrenadas en el año 2000. En la primera de ellas, La tormenta perfecta de Wolfgang Petersen, el actor se enroló en un filme clásico de aventuras con cuidadísimos efectos especiales que fue un éxito de taquilla en todo el mundo. La segunda, O brother, es una particular versión de los hermanos Cohen del Ulises de Homero situada en el sur profundo de los Estados Unidos, donde Clooney interpreta al cabecilla de una particular pandilla de presidiarios que huyen de una cárcel de Missisipi.

En 2002 participó en dos nuevos proyectos, Bienvenidos a Colinwood y (de nuevo a las órdenes de Soderbergh) Solaris. Volvió a trabajar en 2003 con los hermanos Coen para bordar un papel extraordinario en Crueldad intolerable. En 2004 protagonizó Ocean's twelve, segunda parte de Ocean's eleven que no tuvo tanto éxito como la primera.

Con Brad Pitt en Ocean's eleven (2001) y con
Catherine Zeta-Jones en Crueldad intolerable (2003)

El debut de Clooney como director independiente lo situó de inmediato entre los más destacados del sector liberal de Hollywood. Con sólo dos películas, Confesiones de una mente peligrosa (2002) y Buenas noches y buena suerte (2005), su trabajo detrás de la cámara ha merecido las mejores críticas y ha abierto el debate sobre los temas que dominan el panorama actual del planeta: la guerra por el petróleo, las hambrunas, la instrumentalización del miedo y otros asuntos de palpitante actualidad. En Buenas noches y buena suerte indagó en la "caza de brujas" del senador McCarthy a través del periodista que fue capaz de enfrentarse con él, Ed Murrow.

También en 2005 protagonizó Syrianna, una película sobre negocios petroleros turbios. El Globo de Oro y el Oscar recibidos en 2006 como mejor actor de reparto por su papel de desencantado agente de la CIA en Syriana, además de las nominaciones al Oscar en las categorías de mejor director y mejor guión por su película Buenas noches y buena suerte, corroboraron su capacidad para trabajar al más alto nivel delante y detrás de las cámaras.